Dikisahkan John Hartigan (Bruce Willis), polisi jujur terakhir di Basin City, harus melawan si licik dan rekan korupnya (Michael Madsen) untuk menyelamatkan Nancy berumur 11 tahun (Makenzie Vega) dari sarang putra seorang senator sadis Yellow Bastard (Nick Stahl). Dan sesudah delapan tahun, Nancy dewasa diperankan Jessica Alba yang berprofesi sebagai penari eksotik di Sin City. 

Gadis kecil ini rupanya tidak menikmati seluruh pilihan karir di Sin City. Kecuali untuk petugas pembebasan bersyarat(Carla Gugino) dan seorang pelayan wanita (Brittany Murphy), semua wanita yang lain adalah pelacur.Akhirnya mucul Dwight (Clive Owen), Dwight merupakan tokoh yang diciptakan dengan kesombongan, seorang psikopat kejam yang dipadukan dengan pembunuhan seorang polisi ganas Jackie Boy (Benicio Del Toro). Mengancam memecahkan gencatan senjata di antara polisi Basin City dan pelacuran yang dipimpin oleh gadis keras Gail (Rosario Dawson), yang menjalankan bisnis di Old Town.