Film A Beautiful Mind menggambarkan kisah perjuangan seorang ahli matematika genius yang bernama John Forbes Nash, yang berhasil menciptakan konsep ekonomi yang kini dijadikan sebagai dasar dari teori ekonomi kontemporer. Selama Perang Dingin berlangsung, Nash mengidap schizophrenia yang membuatnya hidup dalam halusinasi dan selalu dibayangi ketakutan hingga ia harus berjuang keras untuk sembuh dan meraih hadiah Nobel tahun 1994, kala ia memasuki usia senja.
Kisah dibuka dengan Nash muda di tahun 1948 yang memulai hari-hari pertama kuliahnya di universitas bergengsi, Princeton University. Sejak awal, Nash -lelaki sederhana dari dusun Virginia digambarkan sebagai pribadi penyendiri, pemalu, rendah diri, introvert sekaligus aneh. Aku tak terlalu suka berhubungan dengan orang dan rasanya tak ada orang yang menyukaiku, ujar Nash berkali-kali. Di balik segala kekurangannya, Nash juga digambarkan sebagai laki-laki arogan yang bangga akan kepandaiannya. Ini ditunjukkannnya dengan cara menolak mengikuti kuliah yang dianggapnya hanya menghabiskan waktu dan membuat otak tumpul. Sebagai gantinya, Nash lebih banyak meluangkan waktu di luar kelas demi mendapatkan ide orisinal untuk meraih gelar doktornya dan diterima di pusat penelitian bergengsi, Wheeler Defense Lab di MIT.

Di tengah persaingan ketat, Nash mendapat teman sekamar yang sangat memakluminya, Charles Herman yang memiliki keponakan seorang gadis cilik Marcee. Nash yang amat terobsesi dengan matematika-sampai-sampai menulis berbagai rumus di kaca jendela kamar dan perpustakaanakhirnya secara tak sengaja berhasil menemukan konsep baru yang bertentangan dengan teori bapak ekonomi modern dunia, Adam Smith. Konsep inilah yang dinamakannya dengan teori keseimbangan, yang mengantarkannya meraih gelar doktor. Mimpi Nash menjadi kenyataan. Tak hanya meraih gelar doktor, ia berhasil diterima sebagai peneliti dan pengajar di MIT.
Hidup Nash mulai berubah ketika ia diminta Pentagon memecahkan kode rahasia yang dikirim tentara Sovyet. Di sana, ia bertemu agen rahasia William Parcher. Dari agen rahasia ini, ia diberi pekerjaan sebagai mata-mata. Pekerjaan barunya ini membuat Nash terobsesi sampai ia lupa waktu dan hidup di dunianya sendiri.
Adalah Alicia Larde, seorang mahasiswinya yang cantik, yang membuatnya sadar bahwa ia juga membutuhkan cinta. Ketika pasangan ini menikah, Nash justru semakin parah dan merasa terus berada dalam ancaman bahaya gara-gara pekerjaannya sebagai agen rahasia. Nash semakin hari semakin terlihat aneh dan ketakutan, sampai akhirnya ketika ia sedang membawakan makalahnya di sebuah seminar di Harvard, Dr Rosen seorang ahli jiwa menangkap dan membawanya ke rumah sakit jiwa. Dari situlah terungkap, Nash mengidap paranoid schizophrenia. Beberapa kejadian yang dialami Nash selama ini hanya khayalan belaka. Tak pernah ada teman sekamar, Herman dan keponakannya yang menggemaskan, Marcee ataupun Parcher dengan proyek rahasianya.
Untungnya, Alicia adalah seorang istri setia yang tak pernah lelah memberi semangat pada suaminya. Dengan dorongan semangat serta cinta kasih yang tak pernah habis dari Alicia, Nash bangkit dan berjuang melawan penyakitnya.